《Nature》：冷冻电镜蛋白解析再获重大突破
导读 atp-柠檬酸裂解酶（acly）是一种中心代谢酶，催化atp依赖性柠檬酸和辅酶a（coa）转化为草酰乙酸和乙酰-coa1-5。哥伦比亚大学的科学家们与nimbus therapeutics的研究人员合作，利用冷冻电镜技术揭开了这种代谢酶的神秘面纱，这种酶可能成为癌症治疗的下一个主要分子靶点，这项研究的进展发表于《nature》杂志。
首先，我们来了解下究竟什么是acly。atp-柠檬酸裂解酶（acly）是一种中心代谢酶，催化atp依赖性柠檬酸和辅酶a（coa）转化为草酰乙酸和乙酰-coa。乙酰辅酶a对脂肪酸的代谢、胆固醇的生物合成以及蛋白质的乙酰化和异戊烯化至关重要。作为抗癌药物的靶标，acly一直备受关注，因为许多癌细胞依赖它进行肿瘤的转移与扩散。 acly也是抗血脂异常和肝脂肪变性的靶向位点，部分药物目前正在进行3期临床试验。当前已报道许多acly抑制剂，但其中大多数仅具有很弱的活性。
虽然之前的实验已经成功完成了该酶的片段，但此次哥伦比亚大学liang tong及其研究团队的工作揭示了在高分辨率下人类acly的完整结构。liang tong教授表示，“acly是一种控制细胞内许多过程的代谢酶，包括癌细胞中的脂肪酸合成。通过抑制这种酶，我们可以控制癌症的生长。此外，该酶还具有包括包括调节胆固醇生物合成等其他作用，因此针对该酶的抑制剂也可用于控制胆固醇水平。同时，靶向治疗是癌症研究的一个热点领域，癌细胞中的某些特定分子会帮助它们生长，分裂和传播，而此次解析的acly酶也是其关键的一员。通过阻断这些分子的作用，我们可以有效的抑制肿瘤生长与扩增。”
今年早些时候，另一组研究人员展示了一项针对高胆固醇治疗的口服疗法bempedoic acid的3期临床试验结果。该药物是第一代acly抑制剂，单独服用可降低低密度脂蛋白（ldl）胆固醇30％，与他汀类药物联合使用可降低20％。
目前已经发现acly在几种类型的癌症中过表达，并且实验已经证实“关闭”acly可引起癌细胞停止生长和分裂。了解acly的复杂分子结构将使研究者了解到该分子抑制区域，为靶向药物开发铺平道路。
liang tong及其研究团队使用纽约结构生物学中心的设施，使用冷冻电镜技术（cryo-em）来解析acly的复杂结构。 cryo-em允许使用电子显微镜对冷冻生物样本进行高分辨率成像。然后将一系列二维图像计算重建为精确、详细的复杂生物结构（如蛋白质，病毒和细胞）的三维模型。
冷冻电镜结果揭示了有效抑制acly的意外机制。研究小组发现，抑制剂结合需要酶结构的显着变化。然后，这种结构变化间接阻断底物与acly的结合，从而防止酶活性发生。这种新的acly抑制机制可以为开发治疗癌症和代谢紊乱的药物提供更好的方法。
参考文献：
byron delabarre,liang tong. an allosteric mechanism for potent inhibition of
human atp-citrate lyase.（转化医学网）
（来源：上海希言科学仪器有限公司）
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虽然之前的实验已经成功完成了该酶的片段，但此次哥伦比亚大学liang tong及其研究团队的工作揭示了在高分辨率下人类acly的完整结构。liang tong教授表示，“acly是一种控制细胞内许多过程的代谢酶，包括癌细胞中的脂肪酸合成。通过抑制这种酶，我们可以控制癌症的生长。此外，该酶还具有包括包括调节胆固醇生物合成等其他作用，因此针对该酶的抑制剂也可用于控制胆固醇水平。同时，靶向治疗是癌症研究的一个热点领域，癌细胞中的某些特定分子会帮助它们生长，分裂和传播，而此次解析的acly酶也是其关键的一员。通过阻断这些分子的作用，我们可以有效的抑制肿瘤生长与扩增。”
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目前已经发现acly在几种类型的癌症中过表达，并且实验已经证实“关闭”acly可引起癌细胞停止生长和分裂。了解acly的复杂分子结构将使研究者了解到该分子抑制区域，为靶向药物开发铺平道路。
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冷冻电镜结果揭示了有效抑制acly的意外机制。研究小组发现，抑制剂结合需要酶结构的显着变化。然后，这种结构变化间接阻断底物与acly的结合，从而防止酶活性发生。这种新的acly抑制机制可以为开发治疗癌症和代谢紊乱的药物提供更好的方法。
参考文献：
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（来源：上海希言科学仪器有限公司）
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