小兰戏2T(Th17 和Treg细胞）--猪病小兰的时空之旅「连载-20」
tip :prrsv感染能够抑制具有抗菌和促炎作用的th17细胞；高致病性毒株对th17的抑制作用更甚；prrsv感染能够激活treg细胞，负调控t细胞反应，利于病毒持续性感染。曾经在prrsv调戏(kong)抗原递呈分子的那些行径--猪病小兰的时空之旅【连载-18】的文末挖过一个坑，说要在后面花时间聊聊prrsv如何对th17和treg两位“西厂公公”下手的故事，自己挖下的坑，含着咖啡也得把他填上。
【th17 和treg是谁？来自哪里？会到哪去？】先看一张t细胞族谱简易关系网 （th3 和th4并没有包括），thp（t helper）都是cd4+ 阳性的t细胞。在外巡逻的树突状细胞（dendritic cell， dc）若是发现外敌（抗原），被抗原刺激后，会跑到naive 的thp细胞处告状，说有坏人入侵，thp细胞分别在细胞因子il-12，il-4 ，il-6（il-21和il-23）或者il-2（tgfβ1, ατra)的煽风点火作用下，一怒激活分化成不同的th细胞。
在基础免疫学里提过，th1细胞主要参与细胞免疫和迟发性超敏性炎症反应；th2可辅助b细胞分化为抗体分泌细胞，参与体液免疫应答。
而剩下th17和treg这对cp则对炎症的激活和抑制上具有此消彼长的作用，二者除了有调控炎症之效，也在病原感染过程中发挥抵抗作用，同时也会成为病毒策反和利用的对象，瞬间变成假传圣旨的两位西厂公公，让免疫系统放弃抵抗。
prrsv 感染后机体可以产生病毒特异性的 t 细胞反应，但小兰也有各种路子来调节机体细胞免疫应答，比如prrsv感染后导致猪胸腺细胞及外周血中 t 淋巴细胞亚群变化，哈兽研蔡雪辉老师团队发现hp-prrsv感染还可以引起胸腺萎缩，诱导胸腺细胞的凋亡并导致胸腺细胞耗竭，且凋亡的细胞大多数为cd3+t细胞。我们在做致病性分析的时候也发现胸腺组织中病毒载量属于排名靠前的脏器。
【th17细胞】
其中th17细胞主要是thp细胞受到tgfβ1和il-6刺激分化作为第三种辅助性cd4+t细胞亚群，以分泌il-17a和il-17f为主要特征，具体表面分子、调控分子和分泌成分等见下表。
th17主要是参与机体自身免疫及炎症反应，在机体抗细菌及真菌感染的免疫应答中发挥关键作用。其分泌的il-17可以上调抗菌肽的表达来直接杀灭入侵病原菌。il-17甚至可以通过招募淋巴细胞、树突状细胞及其他免疫细胞至细菌感染的粘膜表面来杀菌。th17 细胞主要在抵抗胞外细菌的感染中发挥重要作用； 同时其il-17a 可通过上调抗病毒分子 mxa及 oas 的mrna 水平来抑制病毒增殖（比如hbv），也有促进病毒增殖的（比如poliovirus）或者抑制机体对病毒清除的。
【prrsv小兰跟th17啥关系？】boss yang的学生张龙博士通过制备il-17单抗，建立了猪th17细胞的鉴定方法，然后对高低致病性毒株感染后猪只外周血、肺脏、淋巴节以及脾脏中的th17细胞的变化情况做了系统分析，发现高致病性prrsv 毒株（jxwn06）感染可导致猪外周血中 th17 细胞亚群的减少。
还可引起肺脏中 th17 细胞数量的下降。
同时发现th17细胞亚群的比例降低与肺脏中细菌载量升高有密切的关系。
一句话小兰感染宿主就是人挡杀人，佛挡伤佛，有啥抗病毒利器，它都想办法搞掉。
【prrsv抑制th17是啥机制？】对th17分化所需的细胞因子做了摸底调查，结果发现，高低致病性毒株感染pam细胞后刺激th17细胞分化所需的il-6、tgf-β均是下降的,且高致病性 prrsv 感染对 pams 表达 il-6 的抑制效应强于低致病性 prrsv。具体激活或调节相关的病毒蛋白，此处省略不表。
既然发现th17细胞数量少了，分泌的il-17a也就少了，想要看看il-17a因子对prrsv病毒的增殖是否有啥影响，张同学又用反向遗传学技术攒了四株表达猪源il-17a的prrsv嵌合病毒，让prrsv自带杀器，发现其感染之后会自降毒价，同时其感染细胞的上清拿去处理处理未接毒的marc-145细胞之后，可以抑制 prrsv体外增殖，其效果和用慢病毒表达il-17a 的抑制效应一致。
【treg-- 鸣金收兵的西厂公公】
th细胞家族中除了小一，小二，小十七之外还剩一兄弟就是调节性 t 细胞(regulatory t cells, tregs)tregs有多种,包括cd4+cd25+ tregs、调节性t细胞-1(tr1)、辅助性t细胞-3(th3)和具有免疫抑制活性的cd8+t细胞等，他们是维持机体免疫平衡的功能成熟的t细胞,这类特殊的t细胞群能通过抑制机体的免疫反应而防止免疫反应过度,从而减少免疫反应对机体的损伤。在体内外,tregs 通过抗原非特异性或特异性地下调效应性免疫细胞的功能,并削弱其增殖能力,从而抑制或控制机体免疫应答的程度,维持机体的免疫反应动态平衡。这本是他的好意，维护秩序，不能有过多反应，不然反应过猛会导致伤人1000自损800。但他往往会被利用来抑制机体清除病毒的免疫反应而促进病毒持续性感染。
毕业之后去当广东省实top1高中当“生物学科的园丁”的曾静雯博士，在就读期间分析了 prrsv 感染猪外周血中cd4+cd25+ tregs、t 淋巴细胞亚群动态以及外周血和组织中 foxp3、ctla-4 与相关细胞因子(tgf-β, il-10, il-2,ifn-γ, ifn-α)mrna 的变化，发现高致病性prrsv毒株较低致病性毒株感染过程中可以显著的活化treg，进而让其假传圣旨，让t细胞免疫反应提前消停，给病毒增殖提供便利。但鉴于当时条件所限，具体病毒如何激活treg的，机理如何，尚未细致研究。后面也有报道当pcv2和prrsv共感染的时候比pcv2单独感染对treg的激活效果更明显，如果没记错好像是当时在vt的时候同一楼一层的一个phd-dvm联合项目学生tom做的。
那么多研究随便拿出一条来都是病毒戏谑细胞的黑历史，为啥宿主总是被prrsv玩的团团转，难怪，最近韩帅老在感悟人生，惊叹病毒都是desined by god——说是牛顿和爱因斯坦研究到最后解释不清问题的时候只能投入上帝的拥抱，我和盖老师听到这也只能给他一个确认的眼神了。。。
数据图片源自实验室张龙和曾静雯博士论文，由于本人才疏学浅，特别担心免疫学部分信息未能update到最新（诚惶诚恐），如有不妥，敬请指出，必将及时改正。
~本期完~
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作者：周磊（猪兽医&研prrs）
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